คีตามีนได้ผลดีกว่าช็อตไฟฟ้า (ECT) สำหรับโรคซึมเศร้าดื้อยาจริงหรือ งานวิจัยสุ่มตัวอย่าง 403 คนใน NEJM ปี 2023 เผยคำตอบที่หลายคนคาดไม่ถึง

เคยได้ยินไหมครับว่ามีวงการจิตเวชศาสตร์เริ่มพูดถึง "คีตามีน" (ketamine) ซึ่งเดิมทีเป็นยาสลบที่ใช้ในห้องผ่าตัดมานานหลายสิบปี และเป็นสารที่หลายคนรู้จักในชื่อ "เค" หรือ special K ในวงการยาเสพติด ว่ากำลังกลายเป็นความหวังใหม่สำหรับผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่ลองยาต้านเศร้ามาตรฐานมาหลายตัวแล้วไม่ได้ผล ผู้เขียนก็สงสัยพอๆ กับหลายคนตอนแรกที่ได้ยินเรื่องนี้ว่า ยาที่มีประวัติเกี่ยวข้องกับการใช้ผิดวัตถุประสงค์จะกลายมาเป็นยารักษาโรคซึมเศร้าที่ผ่านการรับรองจากองค์การอาหารและยาสหรัฐฯ (FDA) ได้อย่างไร แล้วมันปลอดภัยจริงหรือเปล่า จนกระทั่งบทความนี้ตรวจสอบงานวิจัยทางคลินิกที่ตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์เรือธงตั้งแต่ปี 2018 ถึง 2024 ถึงได้เข้าใจว่าเรื่องนี้ซับซ้อนและน่าสนใจกว่าที่คิดไว้มาก ตั้งแต่กลไกการออกฤทธิ์ที่ต่างจากยาต้านเศร้ากลุ่ม SSRI โดยสิ้นเชิง ไปจนถึงงานทดลองขนาดใหญ่ที่เอาคีตามีนไปเทียบกับการรักษามาตรฐานอย่างช็อตไฟฟ้า (ECT) โดยตรง และคำถามที่หลายคนอยากรู้ที่สุดคือ ถ้าหยุดยาแล้วอาการจะกลับมาไหม แล้วมันเสี่ยงต่อการเสพติดหรือถูกนำไปใช้ในทางที่ผิดแค่ไหน บทความนี้จะพาคุณไปดูหลักฐานเหล่านี้ทีละชิ้น เรียงตามลำดับคำถามที่ผู้เขียนก็อยากรู้คำตอบไปด้วยกันนะครับ

กลไกที่ต่างจาก SSRI โดยสิ้นเชิง: ทำไมออกฤทธิ์เร็วภายในไม่กี่ชั่วโมง

ก่อนจะไปดูตัวเลขงานวิจัย ควรอธิบายก่อนว่าทำไมคีตามีนถึงถูกพูดถึงมากขนาดนี้ในวงการจิตเวช ยาต้านเศร้ากลุ่ม SSRI ที่เราคุ้นเคยกัน (เช่น fluoxetine, sertraline) ออกฤทธิ์ผ่านระบบเซโรโทนิน และมักต้องใช้เวลา 4-6 สัปดาห์กว่าจะเห็นผลชัดเจน แต่คีตามีนและเอสคีตามีน (esketamine ซึ่งเป็นสารในโครงสร้างครึ่งหนึ่งของคีตามีน หรือ S-enantiomer) ออกฤทธิ์ผ่านระบบสารสื่อประสาทกลูตาเมตแทน โดยไปยับยั้งตัวรับ NMDA แบบไม่เลือกจำเพาะ ซึ่งฟังดูขัดแย้งในตัวเองเพราะน่าจะลดการทำงานของสมอง แต่กลไกที่เชื่อกันในปัจจุบันคือการยับยั้งตัวรับ NMDA ที่อยู่บนเซลล์ประสาทยับยั้ง (GABAergic interneurons) กลับไปลดการยับยั้งและทำให้มีการหลั่งกลูตาเมตออกมามากขึ้นชั่วคราว ไปกระตุ้นตัวรับ AMPA และเปิดทางให้เกิดกระบวนการ synaptic plasticity ผ่านวิถี BDNF-mTOR ซึ่งเชื่อว่าเป็นเหตุผลที่ทำให้ผู้ป่วยบางคนรู้สึกดีขึ้นได้ภายในไม่กี่ชั่วโมงถึงหนึ่งวัน ต่างจาก SSRI ที่ต้องรอเป็นสัปดาห์

Ella J. Daly, Jaskaran B. Singh, Maggie Fedgchin และคณะ จาก Janssen Research & Development ลองทดสอบเรื่องนี้อย่างเป็นระบบในงานชื่อ "Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial" ตีพิมพ์ใน *JAMA Psychiatry* ปี 2018 (เล่ม 75 ฉบับ 2 หน้า 139-148, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2017.3739) เป็นการทดลองเฟส 2 แบบสุ่มปกปิดสองทาง ออกแบบเป็น doubly randomized delayed-start ในผู้ใหญ่ที่มีโรคซึมเศร้าดื้อยา 67 คน แบ่งสัดส่วน 3:1:1:1 เป็นกลุ่มยาหลอก 33 คน และกลุ่มเอสคีตามีนพ่นจมูก 3 ระดับ (28 มก. 11 คน, 56 มก. 11 คน, 84 มก. 12 คน) ให้ยาเสริมกับยาต้านเศร้าชนิดรับประทานที่ผู้ป่วยใช้อยู่เดิม สัปดาห์ละ 2 ครั้ง เป็นเวลา 2 ช่วงการทดลองย่อย ช่วงละ 1 สัปดาห์ มีผู้ทำครบทั้ง 2 ช่วง 60 คน

ผลลัพธ์ที่วันที่ 8 (รวมทั้ง 2 ช่วง) พบว่าคะแนนซึมเศร้า MADRS ลดลงมากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในทุกขนาดยา คือ 28 มก. ลดลงมากกว่า 4.2 จุด (p=.02), 56 มก. ลดลงมากกว่า 6.3 จุด (p=.001) และ 84 มก. ลดลงมากกว่าถึง 9.0 จุด (p<.001) และที่สำคัญคือพบรูปแบบการตอบสนองตามขนาดยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<.001) ยิ่งขนาดยาสูงยิ่งได้ผลมาก อัตราตอบสนอง (ลดอาการลงอย่างน้อย 50%) ที่จุดสิ้นสุดช่วงที่ 2 อยู่ที่ 36-50% ในกลุ่มเอสคีตามีน เทียบกับ 10% ในกลุ่มยาหลอก ด้านความปลอดภัย ทีมวิจัยรายงานว่าอาการรับรู้ผิดปกติหรือ dissociative symptoms ซึ่งเป็นผลข้างเคียงเด่นของยากลุ่มนี้ มักขึ้นสูงสุดที่ประมาณ 30-40 นาทีหลังให้ยา และหายไปภายใน 2 ชั่วโมง เป็นอาการชั่วคราวที่สัมพันธ์กับขนาดยาและลดความรุนแรงลงเมื่อได้รับยาซ้ำหลายครั้ง มีผู้เข้าร่วมกลุ่มเอสคีตามีน 3 จาก 56 คน (5%) ที่ต้องถอนตัวออกจากการทดลองเพราะเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (เป็นเหตุการณ์ syncope หรือเป็นลม 1 ราย ปวดศีรษะ 1 ราย และ dissociative syndrome 1 ราย) เทียบกับไม่มีเลยในกลุ่มยาหลอก ทีมวิจัยเองก็ยอมรับข้อจำกัดตรงไปตรงมาว่าเป็นการทดลองเฟส 2 ขนาดตัวอย่างเล็กมาก ระยะเวลาสั้นเพียงสัปดาห์เดียวต่อช่วง จึงยังตอบไม่ได้ว่าประสิทธิผลและความปลอดภัยจะเป็นอย่างไรในระยะยาวหรือเมื่อเทียบกับยาที่ใช้กันเป็นมาตรฐานอยู่แล้ว งานชิ้นนี้จึงเป็นแค่จุดเริ่มต้นที่ตอบคำถามว่า "ยานี้ออกฤทธิ์จริงและมีรูปแบบตามขนาดยาที่สมเหตุสมผล" แต่คำถามที่ควรรู้ต่อคือ ถ้าเอาเอสคีตามีนไปเทียบกับยาที่จิตแพทย์ใช้กันจริงในคลินิกตัวต่อตัว ผลจะเป็นอย่างไร

เมื่อเอสคีตามีนเจอกับยามาตรฐานตัวต่อตัว: ดีกว่าจริงหรือ

คำถามต่อมาคือ ถ้าเทียบกับยาที่จิตแพทย์มักใช้เสริมเมื่อยาต้านเศร้าตัวแรกไม่ได้ผล อย่างยาต้านโรคจิตกลุ่มเสริมฤทธิ์ (augmentation) เช่น เควเทียพีน (quetiapine) เอสคีตามีนจะยังดีกว่าอยู่หรือไม่ Andreas Reif, Istvan Bitter, Jozefien Buyze และคณะ ในนาม ESCAPE-TRD Investigators ลองตอบคำถามนี้ตรงๆ ในงานชื่อ "Esketamine Nasal Spray versus Quetiapine for Treatment-Resistant Depression" ตีพิมพ์ใน *New England Journal of Medicine* ปี 2023 (เล่ม 389 ฉบับ 14 หน้า 1298-1309, DOI 10.1056/NEJMoa2304145) เป็นการทดลองเฟส 3b แบบสุ่ม เปิดเผยข้อมูลการรักษา (open-label) แต่ปกปิดผู้ประเมินผล (rater-blinded) เปรียบเทียบกลุ่มควบคุมเชิงรุก (active-controlled) จัดขึ้นใน 171 ศูนย์วิจัยทั่ว 24 ประเทศ ผู้เข้าร่วมอายุ 18-74 ปี ที่มีโรคซึมเศร้าดื้อยา (ไม่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างน้อย 2 ตัวในช่วงอาการปัจจุบัน) ถูกสุ่มแบ่งเป็น 2 กลุ่มรวม 676 คน คือกลุ่มเอสคีตามีนพ่นจมูกร่วมกับยา SSRI/SNRI เดิม 336 คน และกลุ่มเควเทียพีนชนิดออกฤทธิ์นาน (extended-release) ร่วมกับยา SSRI/SNRI เดิม 340 คน ติดตามผลนาน 32 สัปดาห์

ผลลัพธ์หลักที่สัปดาห์ 8 คือ อัตราหายจากโรค (remission) ในกลุ่มเอสคีตามีนอยู่ที่ 27.1% (91 จาก 336 คน) สูงกว่ากลุ่มเควเทียพีนที่ 17.6% (60 จาก 340 คน) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p=0.003) และเมื่อดูผลลัพธ์รองที่ติดตามยาวถึงสัปดาห์ 32 พบว่าสัดส่วนผู้ที่ทั้งหายจากโรคและไม่กลับเป็นซ้ำตลอดช่วงเวลาดังกล่าวก็ยังคงสูงกว่าในกลุ่มเอสคีตามีนเช่นกัน คือ 21.7% (73 จาก 336 คน) เทียบกับ 14.1% (48 จาก 340 คน) ในกลุ่มเควเทียพีน สิ่งที่น่าสนใจของงานชิ้นนี้คือมันเป็นการทดลองแรกๆ ที่เอาเอสคีตามีนไปเทียบกับยาที่ใช้กันจริงในทางคลินิกโดยตรง ไม่ใช่แค่เทียบกับยาหลอกเหมือนงานก่อนหน้า อย่างไรก็ตามทีมวิจัยเองก็ยอมรับข้อจำกัดสำคัญตรงไปตรงมาว่าการทดลองนี้เป็นแบบ open-label ทั้งผู้ป่วยและแพทย์ผู้ให้การรักษารู้ว่าได้รับยาตัวไหน (มีเพียงผู้ประเมินผลเท่านั้นที่ปกปิด) ซึ่งอาจทำให้เกิดอคติจากความคาดหวังได้ในบางแง่มุม โดยเฉพาะการรายงานอาการด้วยตนเอง และเนื่องจากเอสคีตามีนเป็นยาที่ค่อนข้างใหม่และมีขั้นตอนการให้ยาที่ต้องมาคลินิกและเฝ้าสังเกตอาการ ผู้ป่วยอาจรู้สึกได้รับการดูแลใกล้ชิดกว่าซึ่งอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ทางอ้อมได้เช่นกัน งานชิ้นนี้ตอบคำถามว่าเอสคีตามีนดีกว่ายาเสริมมาตรฐานตัวหนึ่งได้ชัดเจนพอสมควร แต่คำถามที่ควรรู้ต่อคือ ถ้าเทียบกับการรักษาที่ถือว่าหนักและได้ผลดีที่สุดสำหรับโรคซึมเศร้าดื้อยาอย่างช็อตไฟฟ้า (ECT) คีตามีนจะสู้ได้ไหม

เทียบกับการรักษาที่หนักที่สุด: คีตามีนสู้ ECT ได้ไหม

นี่คือคำถามที่น่าตื่นเต้นที่สุดในบทความนี้ครับ เพราะ ECT หรือการรักษาด้วยไฟฟ้าชักกระตุ้น ถือเป็นการรักษาที่ได้ผลดีที่สุดตัวหนึ่งสำหรับโรคซึมเศร้าดื้อยารุนแรง แต่ก็มาพร้อมกับผลข้างเคียงเรื่องความจำที่คนไข้จำนวนมากกังวล Amit Anand, Sanjay J. Mathew, Gerard Sanacora และคณะ จากหลายสถาบันในสหรัฐฯ ลองตอบคำถามนี้ตรงๆ ในงานชื่อ "Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression" หรือที่รู้จักกันในชื่อการทดลอง ELEKT-D ตีพิมพ์ใน *New England Journal of Medicine* ปี 2023 (เล่ม 388 ฉบับ 25 หน้า 2315-2325, DOI 10.1056/NEJMoa2302399) เป็นการทดลองแบบสุ่มเปรียบเทียบประสิทธิผล (comparative effectiveness) ที่ได้ทุนจาก PCORI ในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าดื้อยาชนิดไม่มีอาการโรคจิตร่วม จาก 5 สถาบันวิชาการในสหรัฐฯ ผู้เข้าร่วมทั้งหมด 403 คนถูกสุ่มแบ่งกลุ่ม แต่มีผู้ถอนตัวก่อนเริ่มการรักษาจริง 38 คน เหลือผู้ได้รับการรักษาจริง 195 คนในกลุ่มคีตามีนทางหลอดเลือดดำ (ให้แบบ subanesthetic dose) และ 170 คนในกลุ่ม ECT เป็นระยะเวลา 3 สัปดาห์

ผลลัพธ์หลักคือ อัตราตอบสนอง (ลดอาการซึมเศร้าลงอย่างน้อย 50% บนมาตรา QIDS-SR) ในกลุ่มคีตามีนอยู่ที่ 55.4% เทียบกับกลุ่ม ECT ที่ 41.2% ต่างกัน 14.2 จุดเปอร์เซ็นต์ (95% CI 3.9-24.2) ซึ่งเข้าเกณฑ์ไม่ด้อยกว่า (noninferiority) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.001) พูดง่ายๆ คือคีตามีนไม่ได้แค่ "ไม่แพ้" ECT แต่ตัวเลขดิบยังสูงกว่าด้วยซ้ำ แม้การออกแบบการทดลองจะตั้งเป้าพิสูจน์แค่ความไม่ด้อยกว่าเป็นหลัก สิ่งที่สำคัญไม่แพ้กันคือผลด้านความจำ ซึ่งเป็นความกังวลหลักของคนไข้ที่จะเข้ารับ ECT ทีมวิจัยวัดด้วยแบบทดสอบ Hopkins Verbal Learning Test-Revised พบว่าคะแนนความจำแบบเรียกคืนล่าช้า (delayed recall) ลดลงเพียงเล็กน้อยในกลุ่มคีตามีน (T-score เปลี่ยนแปลง -0.9±1.1) เทียบกับลดลงชัดเจนกว่ามากในกลุ่ม ECT (-9.7±1.2) ด้านผลข้างเคียง ทีมวิจัยรายงานว่า ECT สัมพันธ์กับผลข้างเคียงทางระบบกล้ามเนื้อและกระดูก ขณะที่คีตามีนสัมพันธ์กับอาการ dissociation ซึ่งเป็นผลข้างเคียงเด่นของยากลุ่มนี้เช่นเดียวกับที่พบในเอสคีตามีน แม้บทคัดย่อของงานนี้จะไม่ได้ระบุตัวเลขร้อยละที่แน่นอนของอาการ dissociation ไว้ (ทีมวิจัยของบทความนี้พยายามค้นหาตัวเลขที่แน่นอนแต่ไม่สามารถเข้าถึงเนื้อหาฉบับเต็มที่อ่านได้ในช่วงเวลาที่ค้นคว้า จึงรายงานเป็นข้อมูลเชิงคุณภาพเท่านั้น) ทีมวิจัยเองก็ยอมรับข้อจำกัดตรงไปตรงมาว่าเป็นการทดลองในสถาบันวิชาการเฉพาะทางเพียง 5 แห่ง ผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่เป็นกลุ่มที่ยินดีเข้าร่วมการทดลองแบบสุ่มระหว่างสองการรักษาที่ต่างกันมาก (ซึ่งอาจมีอคติในการคัดเลือก) และติดตามผลระยะสั้นเพียง 3 สัปดาห์เท่านั้น ยังไม่ทราบผลระยะยาวกว่านี้ งานชิ้นนี้จึงเป็นหลักฐานที่หนักแน่นมากว่าคีตามีนอาจเป็นทางเลือกที่ทัดเทียมหรือดีกว่า ECT ในแง่ผลลัพธ์ระยะสั้นและมีผลกระทบต่อความจำน้อยกว่า แต่คำถามที่ควรรู้ต่อคือ ถ้ารวมหลักฐานทั้งหมดในวงการเข้าด้วยกัน ไม่ใช่แค่การทดลองชิ้นเดียว ภาพรวมจะยังคงบวกขนาดนี้อยู่หรือไม่

ซูมออกมาดูภาพรวม: หลักฐานทั้งวงการพูดตรงกันหรือไม่

จุดนี้การตีความหนึ่งคือสำคัญมากครับ เพราะการทดลองเดี่ยวๆ แม้จะทำอย่างดีแค่ไหน ก็ยังมีโอกาสที่ผลลัพธ์จะคลาดเคลื่อนจากภาพรวมจริงของทั้งวงการได้ Stevan Nikolin, Anthony Rodgers, Andreas Schwaab และคณะ จาก University of New South Wales ร่วมกับทีมวิจัยนานาชาติ ลองรวบรวมหลักฐานทั้งหมดมาไว้ในที่เดียวในงานชื่อ "Ketamine for the treatment of major depression: a systematic review and meta-analysis" ตีพิมพ์ใน *eClinicalMedicine* ปี 2023 (เล่ม 62 บทความเลขที่ 102127, DOI 10.1016/j.eclinm.2023.102127) โดยสืบค้นฐานข้อมูล Embase, Medline, PubMed, PsycINFO และ CENTRAL จนถึงวันที่ 13 เมษายน 2023 ได้งานวิจัยแบบสุ่มปกปิดที่เข้าเกณฑ์ทั้งหมด 49 ชิ้น ครอบคลุมผู้เข้าร่วม 3,299 คน (แบ่งเป็นกลุ่มยาหลอก 52 กลุ่มย่อย และกลุ่มคีตามีน/เอสคีตามีน 72 กลุ่มย่อย) ทีมวิจัยใช้การวิเคราะห์ถดถอยเชิงอภิมานแบบหลายตัวแปร (multivariable meta-regression) โดยแยกวิเคราะห์ตามรูปแบบยา (คีตามีนแบบ racemic หรือเอสคีตามีน) และขนาดยา (สูงหรือต่ำ) และแยกช่วงเวลาการวัดผลเป็นหลังโดสแรก กับระหว่างการให้ยาซ้ำ

สิ่งที่น่าสนใจและตรงไปตรงมาที่สุดในงานนี้คือ ผลลัพธ์หลังโดสแรกชัดเจนมากในทุกรูปแบบยา วัดเป็นค่าความแตกต่างมาตรฐาน (SMD) เทียบกับยาหลอก คือ คีตามีนแบบ racemic ขนาดสูง SMD -0.73 (95% CI -0.91 ถึง -0.56), เอสคีตามีนขนาดสูง SMD -0.48 (95% CI -0.75 ถึง -0.20), คีตามีนขนาดต่ำ SMD -0.33 (95% CI -0.54 ถึง -0.12) และเอสคีตามีนขนาดต่ำ SMD -0.55 (95% CI -0.87 ถึง -0.24) ทั้งหมดนี้มีนัยสำคัญทางสถิติชัดเจน แต่พอดูผลลัพธ์ "ระหว่างการให้ยาซ้ำ" ซึ่งสะท้อนการใช้ยาต่อเนื่องในทางคลินิกจริงมากกว่า ภาพกลับเปลี่ยนไปพอสมควร คีตามีนแบบ racemic ขนาดสูงยังคงมีผลชัดเจน (SMD -0.61, 95% CI -1.02 ถึง -0.20) และขนาดต่ำก็เช่นกัน (SMD -0.55, 95% CI -1.09 ถึง -0.00) แต่เอสคีตามีนทั้งขนาดสูงและต่ำกลับมีช่วงความเชื่อมั่นคาบเส้นศูนย์ (ขนาดสูง SMD -0.22, 95% CI -0.54 ถึง 0.10; ขนาดต่ำ SMD -0.15, 95% CI -0.49 ถึง 0.19) ซึ่งหมายความว่าไม่มีนัยสำคัญทางสถิติแล้วในการวิเคราะห์อภิมานนี้ จุดนี้ทำให้ต้องตีความผลจากงานของ Reif ก่อนหน้าอย่างระมัดระวัง เพราะภาพรวมทั้งวงการชี้ว่าหลักฐานเรื่องประสิทธิผลของเอสคีตามีนเมื่อให้ยาซ้ำต่อเนื่องยังไม่แข็งแรงเท่าคีตามีนแบบ racemic ทางหลอดเลือดดำ ด้านการยอมรับการรักษา (acceptability) วัดจากอัตราการถอนตัวจากทุกสาเหตุ พบว่าไม่ต่างกันชัดเจนระหว่างกลุ่มทดลองกับกลุ่มควบคุม (Odds Ratio 1.18, 95% CI 0.85-1.64) ทีมวิจัยเองไม่ได้ระบุตัวเลขผลข้างเคียงด้าน dissociation แยกเป็นค่าความแตกต่างมาตรฐานไว้ในส่วนที่ตรวจสอบได้ และยอมรับว่าการศึกษาที่นำมารวมมีความหลากหลายสูงทั้งในแง่ประชากร ขนาดยา และวิธีการให้ยา ซึ่งอาจส่งผลต่อความแม่นยำของตัวเลขรวม งานชิ้นนี้จึงช่วยให้ผู้เขียนเห็นภาพที่สมดุลมากขึ้นว่าหลักฐานเรื่องประสิทธิผลมีทั้งจุดแข็งชัดเจน (ผลระยะสั้นหลังโดสแรก) และจุดที่ยังไม่แน่นอน (ผลระยะยาวของเอสคีตามีนโดยเฉพาะ) ซึ่งทำให้ควรรู้ต่อว่า สำหรับคนที่ใช้ยาไปแล้วได้ผลดี ถ้าถึงจุดหนึ่งต้องหยุดยา อาการจะกลับมาไหม

คำถามที่คนไข้กลัวที่สุด: หยุดยาแล้วอาการจะกลับมาไหม

นี่คือคำถามที่อยู่ในใจคนไข้แทบทุกคนที่กำลังพิจารณาการรักษานี้ครับ "ถ้าใช้แล้วดีขึ้น แล้วหยุดยาได้ไหม หรือต้องใช้ตลอดไป" Ella J. Daly, Madhukar H. Trivedi, Adam Janik และคณะ ลองตอบคำถามนี้ด้วยการออกแบบการทดลองที่ฉลาดมาก ในงานชื่อ "Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial" หรือที่รู้จักกันในชื่อการทดลอง SUSTAIN-1 ตีพิมพ์ใน *JAMA Psychiatry* ปี 2019 (เล่ม 76 ฉบับ 9 หน้า 893-903, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2019.1189) เป็นการทดลองแบบสุ่มถอนยา (randomized withdrawal design) คือคัดเลือกเฉพาะผู้ป่วยที่ใช้เอสคีตามีนร่วมกับยาต้านเศร้าในช่วงนำ (induction) และช่วงปรับให้คงที่ (optimization) จนอาการดีขึ้นมั่นคงแล้ว จากนั้นจึงสุ่มแบ่งเป็น 2 กลุ่มคือกลุ่มที่ใช้เอสคีตามีนต่อร่วมกับยาต้านเศร้า กับกลุ่มที่เปลี่ยนเป็นยาหลอกร่วมกับยาต้านเศร้า แล้วติดตามดูว่าใครกลับเป็นซ้ำก่อนกัน

ทีมวิจัยแยกวิเคราะห์เป็น 2 กลุ่มย่อยตามระดับการตอบสนองก่อนสุ่ม กลุ่มแรกคือผู้ที่อาการ "หายแล้วอย่างมั่นคง" (stable remission) พบว่ากลุ่มที่ใช้เอสคีตามีนต่อ (90 คน) กลับเป็นซ้ำ 24 คน หรือ 26.7% เทียบกับกลุ่มที่เปลี่ยนเป็นยาหลอก (86 คน) ที่กลับเป็นซ้ำถึง 39 คน หรือ 45.3% คิดเป็น hazard ratio 0.49 (95% CI 0.29-0.84, p=.003) หมายความว่าความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำลดลงเกือบครึ่งหนึ่งถ้าใช้ยาต่อ และต้องรักษาต่อเนื่อง 6 คนเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำได้ 1 คน (NNT=6) ส่วนกลุ่มที่ "ตอบสนองดีแต่ยังไม่หายสนิท" (stable response) ผลยิ่งชัดเจนกว่า คือกลุ่มเอสคีตามีน (62 คน) กลับเป็นซ้ำ 16 คน หรือ 25.8% เทียบกับกลุ่มยาหลอก (59 คน) กลับเป็นซ้ำถึง 34 คน หรือ 57.6% คิดเป็น hazard ratio 0.30 (95% CI 0.16-0.55, p<.001) และ NNT เพียง 4 คน พอเห็นตัวเลขนี้จึงเข้าใจได้ทันทีว่าทำไมแพทย์หลายคนถึงแนะนำให้คนไข้ใช้ยาต่อเนื่องแม้อาการจะดีขึ้นแล้ว เพราะการหยุดยาเร็วเกินไปมีความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำสูงกว่าชัดเจน ทีมวิจัยเองก็ยอมรับข้อจำกัดตรงไปตรงมาว่าการทดลองนี้ออกแบบมาเพื่อวัด "การกลับเป็นซ้ำหลังหยุดยาในระยะเวลาที่กำหนดของการทดลอง" เท่านั้น ยังไม่ได้ตอบคำถามว่าถ้าใช้ยาต่อเนื่องไปอีกหลายปีแล้วค่อยหยุด ผลจะเป็นอย่างไร และกลุ่มตัวอย่างที่นำมาวิเคราะห์เป็นเฉพาะผู้ที่ตอบสนองต่อยาได้ดีในช่วงแรกเท่านั้น ไม่ได้ครอบคลุมผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อยาตั้งแต่ต้น งานชิ้นนี้จึงตอบคำถามเรื่องการกลับเป็นซ้ำได้ค่อนข้างชัดเจนสำหรับกลุ่มที่ตอบสนองต่อยา ซึ่งทำให้ควรรู้ต่อว่า แล้วด้านที่น่ากังวลอย่างการเสพติดหรือการนำไปใช้ผิดวัตถุประสงค์ล่ะ มีหลักฐานว่าเสี่ยงแค่ไหนกันแน่

ด้านที่ต้องระวัง: เสี่ยงติดยาหรือถูกนำไปใช้ผิดวัตถุประสงค์แค่ไหน

มาถึงจุดนี้ การตีความหนึ่งคือเป็นคำถามที่สำคัญที่สุดข้อหนึ่งสำหรับยาที่มีประวัติเกี่ยวข้องกับการใช้เพื่อสันทนาการมาก่อน คำถามคือ การใช้คีตามีนหรือเอสคีตามีนเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าเสี่ยงต่อการเสพติดหรือถูกนำไปใช้ผิดวัตถุประสงค์มากน้อยแค่ไหน Angela T. H. Kwan, Joshua D. Rosenblat, Rodrigo B. Mansur และคณะ ลองตอบคำถามนี้ด้วยข้อมูลจากฐานเฝ้าระวังยาระดับโลกในงานชื่อ "A replication study using the World Health Organization pharmacovigilance database (VigiBase®) to evaluate whether an association between ketamine and esketamine and alcohol and substance misuse exists" ตีพิมพ์ใน *Journal of Affective Disorders* ปี 2024 (เล่ม 363 หน้า 589-594, DOI 10.1016/j.jad.2024.07.128) เป็นการวิเคราะห์ข้อมูลรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จากฐานข้อมูล VigiBase ขององค์การอนามัยโลก โดยคำนวณ reporting odds ratio (ROR) เทียบกับยาพาราเซตามอลที่ใช้เป็นตัวเทียบมาตรฐาน

ผลลัพธ์ที่เจอทำให้ผู้เขียนเห็นความแตกต่างที่ชัดเจนมากระหว่างยาสองตัวนี้ ฝั่งคีตามีน (ซึ่งส่วนใหญ่ในรายงานเหล่านี้น่าจะรวมทั้งการใช้ทางการแพทย์แบบ off-label และการใช้ผิดวัตถุประสงค์ปะปนกัน) มีค่า ROR สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในแทบทุกหมวด คือ การใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิด ROR 3.24, ภาวะพึ่งพาสารเสพติด (substance dependence) ROR 12.48, ความผิดปกติจากการใช้สารเสพติด (substance use disorder) ROR สูงถึง 170.44, การใช้สารเสพติดในทางที่ผิด ROR 2.94, ภาวะพึ่งพายา (drug dependence) ROR 2.88, ความผิดปกติจากการใช้ยา ROR 11.54 และการใช้ยาในทางที่ผิด ROR 2.85 ในทางตรงกันข้าม ฝั่งเอสคีตามีนกลับมีค่า ROR ต่ำกว่าค่าคาดหมายในหลายหมวด คือ การใช้สารเสพติดในทางที่ผิด ROR 0.41, ภาวะพึ่งพายา ROR 0.083 และการใช้ยาในทางที่ผิด ROR 0.052 ตัวเลขนี้เมื่อมองเผินๆ อาจดูเหมือนเอสคีตามีนปลอดภัยจากความเสี่ยงนี้เกือบสมบูรณ์ แต่ควรเน้นย้ำสิ่งที่ทีมวิจัยเจ้าของงานเองก็ระบุไว้ตรงไปตรงมาในงานต้นฉบับว่า "การประมาณค่า ROR จากฐานข้อมูลเฝ้าระวังยาไม่ได้พิสูจน์ความเป็นเหตุ-ผล และไม่ควรตีความว่าค่า ROR ที่ต่ำเป็นผลการรักษา (therapeutic effect)" ซึ่งการตีความหนึ่งคือเป็นข้อควรระวังสำคัญมาก เพราะความแตกต่างที่เห็นอาจสะท้อนบริบทการใช้ยามากกว่าคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่ต่างกันโดยตรง เอสคีตามีนพ่นจมูกในสหรัฐฯ ถูกควบคุมด้วยโปรแกรม REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) ที่กำหนดให้ต้องใช้ยาในสถานพยาบาลที่ขึ้นทะเบียนเท่านั้น และต้องอยู่ภายใต้การเฝ้าสังเกตอาการอย่างน้อย 2 ชั่วโมงหลังได้รับยาทุกครั้ง ห้ามนำยากลับบ้าน ขณะที่คีตามีนทางหลอดเลือดดำหรือแบบรับประทาน/อมใต้ลิ้นที่ใช้แบบ off-label ตามคลินิกเอกชนหลายแห่งยังไม่มีระบบควบคุมเข้มงวดเทียบเท่า ซึ่งองค์การอาหารและยาสหรัฐฯ เองก็เคยออกประกาศเตือนในปี 2022 และ 2023 เรื่องการใช้คีตามีนแบบผสมเอง (compounded) ที่ไม่มีข้อมูลรองรับด้านขนาดยาหรือความปลอดภัยที่ชัดเจนเพียงพอ ทีมวิจัยของงาน VigiBase นี้ยังยอมรับข้อจำกัดสำคัญอื่นๆ ตรงไปตรงมาว่าฐานข้อมูลเฝ้าระวังยาแบบสมัครใจรายงาน (spontaneous reporting) มักมีอคติจากการรายงานที่ไม่ครบถ้วน (underreporting) และไม่สามารถแยกแยะได้ชัดเจนว่าผู้รายงานหมายถึงการใช้ยาทางการแพทย์ที่ถูกต้องหรือการใช้ผิดวัตถุประสงค์ ข้อมูลชุดนี้จึงไม่ใช่คำตอบสุดท้าย แต่เป็นสัญญาณเตือนที่สำคัญว่าบริบทของการใช้ยา (ในสถานพยาบาลที่มีการควบคุมเข้มงวด เทียบกับใช้เองนอกระบบ) อาจมีผลต่อความเสี่ยงมากพอๆ กับตัวยาเอง

กรอบตรวจ–เลือก–เฝ้า–ต่อ

เพื่อรวบรวมคำถามที่คนไข้และญาติควรถามให้ครบก่อนตัดสินใจเรื่องคีตามีน/เอสคีตามีน เราสังเคราะห์เป็นกรอบ ตรวจ–เลือก–เฝ้า–ต่อ กรอบนี้เป็นเครื่องมือประยุกต์ของบทความ ไม่ใช่แนวทางการรักษาที่ผ่านการรับรองทางคลินิกแยกต่างหาก และไม่ได้มาแทนคำแนะนำของแพทย์

1. ตรวจ — ตรวจสอบว่า "ดื้อยา" จริงตามเกณฑ์หรือยัง

ก่อนพิจารณาทางเลือกกลุ่มนี้ ควรตรวจย้อนดูกับแพทย์ว่าลองยาต้านเศร้ามาตรฐานอย่างน้อย 2 ตัวคนละกลุ่มในขนาดและระยะเวลาที่เหมาะสมแล้วหรือยัง (ตามเกณฑ์ที่งานวิจัยอย่าง Reif และคณะ 2023 ใช้คัดผู้เข้าร่วม) เพราะ "ยังไม่ดีขึ้น" กับ "ดื้อยาจริงตามเกณฑ์" ไม่ใช่เรื่องเดียวกันเสมอไป

2. เลือก — เลือกโดยชั่งน้ำหนักปัจจัยเฉพาะตัว ไม่ใช่แค่ตัวเลขเฉลี่ย

เช่น ถ้ากังวลเรื่องความจำ ให้ถามแพทย์เรื่องข้อมูลเปรียบเทียบกับ ECT (Anand และคณะ 2023); ถ้าต้องใช้ยาต่อเนื่องระยะยาว ให้ถามถึงหลักฐานความคงทนของผลระหว่างให้ยาซ้ำ (Nikolin และคณะ 2023 พบว่าเอสคีตามีนมีข้อมูลด้านนี้ที่ยังไม่แน่นอนเท่าคีตามีนแบบ racemic)

3. เฝ้า — เฝ้าดูช่วงหลังให้ยาและรายงานอาการตามจริง

อาการ dissociation มักขึ้นสูงสุด 30-40 นาทีหลังให้ยาและหายภายใน 2 ชั่วโมง (Daly และคณะ 2018) การอยู่เฝ้าสังเกตครบตามเวลาที่คลินิกกำหนด และบอกอาการตามจริงแม้จะรู้สึกไม่มาก จะช่วยให้แพทย์ปรับขนาดยาได้เหมาะสมขึ้นในครั้งต่อไป

4. ต่อ — วางแผนช่วงต่อเนื่องก่อนเริ่มดีขึ้น ไม่ใช่ตอนดีขึ้นแล้วค่อยคิด

คุยกับแพทย์ล่วงหน้าว่าถ้าอาการดีขึ้น จะลดหรือหยุดยาอย่างไรให้ปลอดภัย เพราะ Daly และคณะ (2019) พบว่าการหยุดกะทันหันสัมพันธ์กับความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำที่สูงกว่าชัดเจน โดยเฉพาะในช่วงแรกหลังตอบสนองต่อยา

ลำดับนี้ไม่ได้บอกว่าใครควรหรือไม่ควรรักษาแบบนี้ เป้าหมายคือช่วยให้คำถามที่คุยกับแพทย์ครบถ้วนขึ้นเท่านั้น

กรณีจำลอง: หมิวกับทางเลือกหลังลองยาตัวที่ 4 ไม่ได้ผล

สมมติว่า "หมิว" อายุ 34 ปี ลองยาต้านเศร้ากลุ่ม SSRI และ SNRI มาแล้ว 4 ตัวในสองปีที่ผ่านมา แต่ละตัวก็ดีขึ้นบ้างแล้วกลับแย่ลง จิตแพทย์เสนอให้พิจารณาเอสคีตามีนพ่นจมูกเป็นทางเลือกถัดไป หมิวกังวลสองเรื่องคือ กลัวว่าจะ "เมายา" ระหว่างรักษา และกลัวว่าต้องพึ่งยาตลอดไป

ใช้กรอบ ตรวจ–เลือก–เฝ้า–ต่อ: หมิว ตรวจ กับแพทย์ว่ายาที่ลองมาครบเกณฑ์ขนาดและระยะเวลาตามมาตรฐานหรือยัง แล้วพบว่าครบจริง 3 ใน 4 ตัว จึงเข้าเกณฑ์ดื้อยา; ในขั้น เลือก หมิวถามเรื่องอาการ dissociation และการทำงานระหว่างสัปดาห์ที่ต้องมาคลินิก เทียบกับความกังวลเรื่องต้องหยุดงานไป ECT ทุกครั้ง แล้วตัดสินใจเลือกเอสคีตามีนเพราะกระทบตารางงานน้อยกว่า; ในขั้น เฝ้า หมิวอยู่สังเกตอาการที่คลินิกครบ 2 ชั่วโมงตามกำหนดทุกครั้ง และบอกพยาบาลตรงๆ เมื่อรู้สึกมึนมากกว่าปกติในครั้งที่ 3; และในขั้น ต่อ ก่อนเริ่มรักษาหมิวคุยกับแพทย์ไว้ล่วงหน้าแล้วว่าถ้าอาการดีขึ้นใน 2 เดือน จะค่อยๆ ลดความถี่อย่างไรแทนที่จะหยุดทันที

ผลลัพธ์ของหมิวในกรณีสมมตินี้ไม่ได้แปลว่าทุกคนจะได้ผลเหมือนกัน เพราะเป็น สถานการณ์จำลองเพื่อสาธิตวิธีคิด ไม่ใช่ผู้ป่วยจริงหรือผลการรักษาจริง

ลองเอาไปปรับใช้ดู

จากงานวิจัยทั้ง 6 ชิ้นนี้ มีข้อคิดที่พอนำไปคุยกับตัวเองหรือกับแพทย์ได้บ้างครับ ขอย้ำก่อนว่านี่ไม่ใช่คำแนะนำทางการแพทย์ เป็นเพียงสิ่งที่งานวิจัยพบเท่านั้น การตัดสินใจเรื่องการรักษาควรทำร่วมกับจิตแพทย์ที่ดูแลคุณโดยตรง:

1. ถ้าคุณหรือคนใกล้ตัวลองยาต้านเศร้าหลายตัวแล้วยังไม่ได้ผล อาจลองพิจารณาถามแพทย์เกี่ยวกับทางเลือกกลุ่มนี้ดูได้ เพราะ Daly และคณะ (2018) และ Reif และคณะ (2023) ต่างพบสัญญาณว่าเอสคีตามีนอาจช่วยได้แม้ในกลุ่มที่ดื้อต่อยาหลายตัวมาก่อน แต่คงต้องคุยกับแพทย์เรื่องความเหมาะสมเป็นรายบุคคล ไม่ใช่ทุกคนที่จะเหมาะกับการรักษานี้ 2. สำหรับคนที่กังวลเรื่องผลกระทบต่อความจำจาก ECT อาจลองสอบถามข้อมูลเปรียบเทียบจากแพทย์เพิ่มเติม เพราะ Anand และคณะ (2023) พบว่าคีตามีนมีผลกระทบต่อคะแนนความจำน้อยกว่า ECT อย่างชัดเจนในการทดลองนี้ แม้จะเป็นข้อมูลจากสถาบันจำกัดและติดตามผลระยะสั้นเพียง 3 สัปดาห์ก็ตาม 3. อาจควรตั้งความคาดหวังอย่างระมัดระวังเรื่องผลระยะยาวของเอสคีตามีนโดยเฉพาะ ไม่ใช่แค่ผลหลังโดสแรก เพราะ Nikolin และคณะ (2023) พบว่าเมื่อดูภาพรวมทั้งวงการ ผลของเอสคีตามีนระหว่างการให้ยาซ้ำมีความไม่แน่นอนทางสถิติมากกว่าที่คาดไว้จากงานทดลองเดี่ยวๆ บางชิ้น 4. ถ้าอาการดีขึ้นแล้วอยากหยุดยา อาจลองปรึกษาแพทย์ก่อนตัดสินใจเอง เพราะ Daly และคณะ (2019) พบว่าการหยุดยากะทันหันสัมพันธ์กับความเสี่ยงกลับเป็นซ้ำที่สูงกว่าชัดเจน โดยเฉพาะในกลุ่มที่เพิ่งตอบสนองต่อยาแต่ยังไม่หายสนิท 5. หากพิจารณาการรักษาแบบคีตามีนนอกสถานพยาบาลที่มีระบบควบคุมชัดเจน อาจลองตรวจสอบความน่าเชื่อถือของสถานที่และวิธีการให้ยาให้รอบคอบ เพราะ Kwan และคณะ (2024) พบสัญญาณความเสี่ยงด้านการใช้ผิดวัตถุประสงค์ที่ต่างกันมากระหว่างการใช้แบบมีระบบควบคุม (เช่นโปรแกรม REMS) กับการใช้แบบไม่มีการกำกับดูแลเข้มงวด แม้ตัวเลขนี้จะยังตีความเชิงเหตุ-ผลไม่ได้เต็มที่ก็ตาม 6. เรื่องค่าใช้จ่ายและการเข้าถึงก็เป็นปัจจัยที่ควรคุยกับแพทย์หรือประกันสุขภาพไว้ล่วงหน้า เพราะการรักษากลุ่มนี้มักต้องมาคลินิกบ่อยครั้งและอยู่ภายใต้การเฝ้าสังเกตอาการหลังให้ยาทุกครั้ง ซึ่งมีผลต่อทั้งเวลาและค่าใช้จ่ายในระยะยาวอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้